Fu istituita nei primi mesi del 1915 con lo scopo di provvedere alla corrispondenza, alle informazioni e ai soccorsi per i prigionieri di guerra italiani in Austria-Ungheria e in Germania. Era gestita dalla sezione italiana della Croce Rossa e si collocava nell'ambito delle azioni del Comitato internazionale della Croce Rossa per l'attuazione delle prescrizioni contenute negli articoli 14 e 15 della Convenzione dell'Aja del 1907 e dell'articolo VI della Conferenza di Washington del 1912. Fu ufficialmente riconosciuta dal Governo nel luglio 1915 (cfr. "Gazzetta Ufficiale del Regno d'Italia", a. 1915, n. 164 (1 lug 1915), p. 4070) ed era presieduta dal deputato di origine ticinese Emilio Maraini (1853-1916), alla cui morte subentrò il senatore Giuseppe Frascara (1858-1925). Comunicava direttamente con le omologhe commissioni che operavano a Vienna, Budapest e - dopo la dichiarazione di guerra alla Germania del 28 agosto 1916 - a Berlino. Oltre allo smistamento della corrispondenza, per il quale operava l'Ufficio trasmissione delle lettere, curava la spedizione di pane e generi alimentari, tramite l'Ufficio soccorsi, nonché l'invio di denaro e di effetti personali, compito quest'ultimo assolto dall'Ufficio tesoreria che poteva contare sulla collaborazione della Banca Commerciale Italiana e della Banca della Svizzera Italiana di Lugano. In tutto lavoravano presso la sede della Commissione, sita a Roma in Piazza Montecitorio, circa 200 persone, di cui oltre la metà erano civili e volontari.
Le statistiche dell'attività della Commisisone dal giugno 1915 al 31 ottobre 1917 dicono di oltre 48 milioni di lettere transitate, 1.897.000 richieste di informazioni (di cui 998.000 evase), 3.241.000 franchi svizzeri e 3.724.000 colli di pane inviati ai prigionieri,
Un ufficio analogo, dedicato ai prigionieri nemici caduti in mano italiana e denominato Commissione militare per i prigionieri di guerra, fu istituito nel giugno 1915 sotto la presidenza del generale Paolo Spingardi (cfr. A. Tortato, Prigionieri degli italiani, in Grande Guerra. Uomini e luoghi del '15-'18, Torino, UTET, 2008, v. 1, p. 254).